11.2022 - 02.2026

Progettazione, sintesi, caratterizzazione e formulazione di ligandi innovativi del TSPO come regolatori della risposta infiammatoria microgliale per uso terapeutico nelle demenze

La proteina traslocatrice da 18 kDa (TSPO) è espressa principalmente sulla membrana mitocondriale esterna ed è implicata nell'infiammazione, nella sopravvivenza cellulare e nella proliferazione. L'espressione di TSPO nella microglia attivata aumenta nella malattia di Alzheimer (AD), rappresentando sia un biomarcatore che un bersaglio terapeutico per la neuroinfiammazione. Nell’ambito della presente linea di ricerca di MNESYS, abbiamo sintetizzato un nuovo ligando di TSPO, denominato TEMNAP, un ibrido di temazepam, un composto ben noto per la sua capacità di legare TSPO, e naprossene, un farmaco con proprietà antinfiammatorie potenzialmente utile per mitigare la neuroinfiammazione. TEMNAP è stato incapsulato in una nanoparticella autoassemblante legata alla transferrina (SANP-TF-TEMNAP) in grado di attraversare la Barriera ematoencefalica e di rilasciare il proprio contenuto a livello del SNC. L'efficacia di TEMNAP nel mitigare i processi infiammatori associati ad Alzheimer , nonché l’effetto sui deficit cognitivi, sono stati studiati in topi geneticamente modificati denominati Tg2576, che rappresentano un modello di malattia di Alzheimer. L’ effetto sulla neuroinfiammazione è stato esplorato anche nelle cellule microgliali BV2 attivate da lipopolisaccaridi. SANP-TEMNAP ha ridotto significativamente l'espressione di marcatori proinfiammatori nella microglia attivata, e questo effetto è stato annullato dal silenziamento del TSPO. Inoltre, TEMNAP è stato rilevato mediante spettrometria di massa nell'ippocampo e nella corteccia di topi Tg2576 dopo somministrazione intraperitoneale di SANP-TF-TEMNAP, prevenendo la neuroinfiammazione ippocampale e migliorando la funzione cognitiva. Questi risultati sottolineano quanto segue: (i) il ruolo delle nanoparticelle autoassemblanti coniugate alla transferrina (SANP-TF) come nanovettori di composti verso il SNC, e (ii) la potenziale efficacia terapeutica di SANP-TF-TEMNAP somministrato perifericamente nella prevenzione della neuroinfiammazione associata al declino cognitivo.


Possibili Applicazioni:

Nell’ambito della presente linea di ricerca, combinando approcci sperimentali in vitro, in vivo ed ex vivo, abbiamo sviluppato nanoparticelle autoassemblanti coniugate alla transferrina (SANP-TF) che fungono da cargo nel SNC per il nuovo ligando del TSPO, TEMNAP, in grado di ridurre i processi neuroinfiammatori e ridurre i deficit cognitivi nei topi Tg2576 geneticamente modificati, un modello animale che mima il morbo di Alzheimer. In questo studio, abbiamo dimostrato che: (i) le nanoparticelle autoassemblanti coniugate alla transferrina (SANP-TF) possono fungere da cargo per farmaci nel SNC; (ii) il composto di nuova sintesi TEMNAP, che presenta un buon profilo di tossicità cellulare, ha ridotto significativamente lo stato di attivazione pro-infiammatoria delle cellule microgliali stimolate da LPS, e questo effetto è stato annullato dal silenziamento del TSPO; e (iii) TEMNAP è stato rilevato mediante spettrometria di massa nell'ippocampo e nella corteccia di topi Tg2576 dopo somministrazione intraperitoneale di SANP-TF-TEMNAP e ha ridotto la neuroinfiammazione, migliorando così il declino cognitivo nei topi Tg2576 geneticamente modificati. La neuroinfiammazione è stata significativamente ridotta anche nelle colture microgliali primarie ex vivo ottenute da topi Tg2576 trattati con SANP-TF TEMNAP. I nostri risultati supportano fortemente precedenti risultati in cui i ligandi di TSPO hanno attenuato la microgliosi e la neuroinfiammazione sia in vitro che in vivo in disturbi neurologici, incluso il morbo di Alzheimer, confermando così che il TSPO rappresenta un bersaglio promettente per lo sviluppo di biomarcatori e di strategie terapeutiche per la neuroinfiammazione e il declino cognitivo. I ligandi di TSPO sono stati recentemente ampiamente utilizzati come biomarcatori in vivo della neuroinfiammazione, rilevabili tramite tomografia a emissione di positroni (PET). Inoltre, lo sviluppo di particelle autoassemblanti in grado di attraversare la BEE e di rilasciare il proprio contenuto nel SNC, rende questo strumento particolarmente versatile per migliorare la farmacocinetica di farmaci utili in neurofarmacologia.

Settori Scientifico Disciplinari

BIO/14  PHARMACOLOGY

Spoke 3 : Neural Homeostasis and Brain-Environment Interaction