Plasticità celebrale e connessioni - autofagia
Connessioni flessibili, mutevoli,
adattabili: è questo che rende il cervello così efficiente e anche in grado di
‘ripararsi’, almeno fino a un certo punto, quando va incontro a traumi, lesioni
o malattie. Questa caratteristica, conosciuta come plasticità neuronale, è
sotto la lente dei ricercatori del programma Mnesys, che lo stanno analizzando
dal livello molecolare e cellulare fino alla clinica. Anna Fassio, docente di
fisiologia del Dipartimento di Medicina Sperimentale dell’Università di Genova,
sta per esempio studiando le connessioni neuronali e come variano in caso di
malattie del neurosviluppo ed epilessia, utilizzando diversi modelli
sperimentali in cui si ricostruiscono reti bi- e tridimensionali di neuroni.
Si stanno utilizzando per esempio
neuroni prelevati da topi geneticamente modificati per mimare queste patologie
oppure cellule derivate dalla cute o dal sangue di pazienti, ‘riprogrammate’
con specifici protocolli per diventare neuroni, nello specifico quelli che
utilizzano il neurotrasmettitore eccitatorio glutammato. «In questi modelli
conduciamo analisi morfologiche, valutando per esempio la forma del neurone e
il numero di sinapsi (i punti di comunicazione fra neuroni, che sono da mille a
diecimila per ciascun neurone, ndr), e funzionali, ‘seminando’ i neuroni su
speciali matrici multielettrodo per registrare l’attività elettrica delle reti
neuronali o utilizzando sonde fluorescenti in grado di misurare attività
sinaptica e di rete», racconta Fassio. «Nelle malattie del neurosviluppo,
spesso associate a crisi epilettiche a causa di alterazioni della connettività
ed elettriche del cervello, le reti neuronali sono iper-eccitabili: l’obiettivo
è capirne a fondo i meccanismi per poter ipotizzare strategie utili a riportare
l’equilibrio. In questo contesto stiamo studiando il processo di autofagia, che
consente alle cellule di degradare proteine e organelli non più utili». Questo
processo è particolarmente essenziale per cellule che non si dividono per riprodursi
come i neuroni: sono cellule ‘eterne’, che quindi per poter consentire la
plasticità delle connessioni hanno bisogno di poter gestire al meglio sintesi
ed eliminazione di proteine e materiali cellulari. «Nei modelli murini di
disturbi del neurosviluppo questo meccanismo di eliminazione, studiato in vivo
al microscopio o con sonde fluorescenti, non funziona a dovere e si hanno
accumuli tossici che alterano la comunicazione fra neuroni», spiega Fassio.
«Abbiamo verificato che lo stesso accade nelle cellule derivate da pazienti con
disturbi del neurosviluppo; ora stiamo cercando di capire se e come
l’iperattività elettrica e il difetto nel processo di autofagia siano correlati
e se si possa regolare l’attività elettrica provando a ripristinare la capacità
neuronale di smaltire le proteine grazie a piccole molecole specifiche.
L’autofagia è essenziale per un’adeguata plasticità a livello delle singole
connessioni, perché è anche il modo con cui il neurone può regolare numero e
composizione dei ‘pacchetti’ di neurotrasmettitori scambiati a livello delle
sinapsi».
Capire come si modifica il
processo di autofagia in caso di malattia e come influenzarlo per ripristinare
una corretta connettività e plasticità è quindi molto importante, anche per le
persone con epilessia nelle quali la plasticità neuronale può essere modificata
per le alterazioni dell’attività elettrica e il loro effetto sulle connessioni.
Il gruppo di ricerca sta studiando un modello di epilessia nei topolini, nel
quale viene ‘silenziato’ un gene che se mutato è associato allo sviluppo della
patologia. Per andare ancora più a fondo nella comprensione di ciò che accade
alle connessioni cerebrali in caso di malattia, oltre a questi modelli di reti
neuronali bidimensionali in coltura il gruppo di studio sulla fisiologia
sinaptica sta mettendo a punto e analizzando anche i cosiddetti organoidi
cerebrali, strutture tridimensionali sviluppate in laboratorio a partire da
cellule staminali che replicano in vitro il tessuto nervoso umano e le sue
connessioni. La professoressa Fassio, assieme al collega Bruno Sterlini, si sta
concentrando sull’ippocampo, un’area coinvolta nella memoria, funzione dove la
plasticità è indispensabile. Al momento si stanno mettendo a punto i metodi per
registrare l’attività elettrica in questi ‘mini-cervelli’, che è molto
complesso preparare perché servono anche tre o quattro mesi affinché siano
maturi abbastanza da poter essere utilizzati per gli esperimenti.